ウィゴビフリーフィールドペン0.25ml

デンマーク多国籍製薬会社ノボノディスクが2021年6月に発売した肥満治療剤。

インクレチン類似体であるセマグルチドが主成分とする。

インクレチンは食べ物を食べるとき小腸から出るホルモンで、食欲を抑え、満腹感を感じさせる。

ウィゴビは、インクレチンの効果を強化し、減量を助ける。

ウィゴビは週に一度注射を置くように服用する。臨床試験の結果、ウィゴビは、体重を12ヶ月間平均16％減らす効果を示したが、これは従来の肥満治療剤よりもはるかに高い効果である。

イロンムスク、キム・カダシアンなど世界的なスターたちが慰安費を通じて体重減量に成功したと知られ、急速な上昇傾向に乗った。
しかし、胃高比は吐き気、下痢、嘔吐、胃炎、糖尿病、膵炎などの副作用も発生させることができるという。

成分情報

1プリフィールドペン1.5ml
セマグルチド 1 mg

効能効果

この薬は、以下の成人患者の体重減少および体重維持を含む体重管理のために、カロリーを軽減する食事療法および身体活動の増強の補助剤として投与される。
- 初期ボディマス指数（ BMI ）が30 kg / m ²以上の肥満患者、または
- 1つ以上の体重関連同伴疾患[例、異常血糖症（糖尿病前段階（ pre-diabetes ）または2型糖尿病）、高血圧、異常脂質血症、閉塞性睡眠時無呼吸または心血管疾患]がありながら初期体質指数（ BMI ）が27 kg / m ²以上30 kg / m ²未満の過体重患者

用法容量

初期用量は週1回0.25mgで始まり、週1回維持用量である2.4mgに達する。消化管症状の発生の可能性を減らすために、投与量は、16週間維持用量である週1回2.4mgまで段階的に増量する（表1参照）。重大な消化管症状がある場合は、症状が改善されるまで用量の増量を延期するか、以前の用量に下げることを検討してください。
表1 用量増量スケジュール

注1回2.4mgを超えて投与することはお勧めできません。
2型糖尿病患者
２型糖尿病患者においてこの薬剤投与を開始する際に低血糖のリスクを低減するために、併用投与するインスリンまたはインスリン分泌促進剤（例えばスルホニル尿素）の用量減少を考慮する。 （使用上の注意事項2.次の患者には慎重に投与すること項参照）
投与を忘れた場合
投与を忘れた場合、投与を忘れた日から5日以内には、できるだけ早くこの薬を投与しなければならない。 5日を超えた場合、忘れた投与はスキップされ、定期的にスケジュールされた日に投与を進めます。どちらの場合も、本来の週に1回の用量で投与を再開することができる。
2回以上の投与を忘れた場合は、投与の再開時に開始用量の減少を考慮する必要があります。
投与方法
皮下注射する。
この薬は週に1回投与され、食事に関係なく一日中いつでも投与できます。
この薬は腹部、大腿部または上腕部に皮下注射する。注射部位は変えることができる。この薬は静脈注射または筋肉注射で投与しないでください。
必要に応じて週に投与する曜日を変更することができますが、直前の投与と次の投与の間隔は少なくとも3日（> 72時間）でなければなりません。投与する曜日を新たに定めた後は、週1回投与を継続しなければならない。
この薬を投与する前に、製品に含まれている取扱説明書を慎重に読むように患者に助言する必要があります。
投与に関する追加情報は、使用上の注意9.適用上の注意を参照してください。

保存方法

密封容器、凍結を避け、冷蔵（2～8℃）保管、遮光保管

使用期間

製造日から36ヶ月

使用上の注意

1. 次の患者には投与しないこと
1) 本剤の主成分又は添加剤に対して過敏症のある患者

2. 次の患者には慎重に投与すること
1)脱水: GLP -1受容体アゴニストの使用は、脱水を引き起こす可能性がある消化管異常反応と関連している可能性があり、これはまれに新機能を悪化させる可能性があります。胃腸関係の副作用に関連する脱水の潜在的なリスクについて患者に知らせる必要があり、患者は体液の減少（ fluid depletion ）を避けるための予防措置を講じる。
2）急性膵炎： GLP- 1受容体アゴニストの使用により急性膵炎が観察された。患者に急性膵炎の特徴的な症状を知らせるべきです。膵炎が疑われる場合は、この薬の投与を中止しなければならず、急性膵炎が確認されればこの薬を再投与しない。膵炎の病歴がある患者には注意を払わなければならない。急性膵炎の他の症状や徴候がない場合、膵臓酵素の増加だけでは急性膵炎を予測することはできません。
3）2型糖尿病患者：この薬はインスリンの代用として糖尿病患者に使用しないでください。この薬は違う GLP- 1受容体アゴニストと組み合わせて使用​​することはできません。これは評価されておらず、過剰投与に伴う有害事象のリスクを高める可能性があると判断される。
4）2型糖尿病患者における低血糖：インスリンとスルホニル尿素は低血糖を引き起こすことが知られています。スルホニル尿素またはインスリンと組み合わせてこの薬を投与する患者は、低血糖のリスクを高める可能性があります。 GLP -1受容体アゴニストによる治療を開始すると、スルホニル尿素またはインスリンを減量して低血糖のリスクを低下させることができる。インスリン治療を受けた患者にこの薬を併用投与することは評価されなかった。
５）２型糖尿病患者における糖尿病性網膜症：この薬で治療した糖尿病性網膜症患者では、糖尿病性網膜症合併症の発症リスクが増加したことが観察された。 （3.薬物異常反応の項を参照）血糖コントロールの急速な改善は糖尿病性網膜症の一時的な悪化と関連していますが、他のメカニズムを排除することはできません。この薬を使用する糖尿病性網膜症の患者は慎重に監視し、臨床ガイドラインに従って治療する必要があります。制御されていないまたは潜在的に不安定な糖尿病性網膜症を有する2型糖尿病患者には、この薬を使用した経験はありません。これらの患者にこの薬を使用した治療はお勧めできません。
6）未研究の人口集団
この薬は、以下の患者に対して安全性および有効性は調査されなかった。
- 体重管理のために他の製品を投与される患者
- 1型糖尿病患者
- 重症の腎障害のある患者（6.特殊患者群に対する投与項を参照）、
- 重症の肝障害のある患者（6.特殊患者群に対する投与項参照）、
- New ヨーク Heart Association （ NYHA ） クラス IVのうっ血性心不全患者
これらの患者には投与をお勧めしません。
この薬は、次の患者の使用経験が限られています。
- 満75歳以上の患者（6.特殊患者群に対する投与項参照）、
- 軽症または中等症の肝障害を有する患者（6.特殊患者群に対する投与項参照）、
- 炎症性腸疾患のある患者
- 糖尿病性胃不全麻痺患者
これらの患者には慎重に投与する。

3. 薬物異常反応
1) 安全性プロファイルのまとめ
4件の第3a相臨床試験では、この薬にさらされた患者数は2,650人です。臨床試験期間は68週であった。最も頻繁に報告された異常反応は、吐き気、下痢、便秘および嘔吐を含む胃腸関係異常でした。
2) 異常反応一覧表
表２は、第３ａ相臨床試験で確認された異常反応を列挙した。頻度は第3a相臨床試験のプールに基づいている。
この薬に関連する異常反応は、機関系の分類および頻度に従って提示された。頻度の定義は次のとおりです。非常に一般的です（≥1/10）。一般的に（≥1/100および<1/10）。まれに（≥1/1,000および<1/100）。まれに（≥1/10,000および<1/1,000）。非常にまれ(<1/10,000)。
表2第3a相対照試験で報告された異常反応

^a)下記 3) 特定の異常反応についての技術項参照
^b）主に用量増量期間に観察される
^c)グループ化された代表用語
3) 特定の異常反応に対する技術
①消化管異常反応
68週間の臨床試験中に、この薬で治療したとき、吐き気は43.9％（プラセボの場合16.1％）の患者でみられ、下痢は29.7％（プラセボの場合15.9％）、嘔吐は24.5％（プラセボの場合6.3％）の患者であった。ほとんどの症例は軽症から中等症であり、持続期間が短かった。便秘は、この薬で治療された患者の24.2％（プラセボの場合11.1％）で現れ、軽症で中等度​​であり、より長い持続期間を示した。持続期間の中央値は、この薬で治療した患者で、吐き気8日、嘔吐2日、下痢3日、便秘47日であった。
中等度の腎障害（eGFR ≥30mL / min / 1.73m ² ）を有する患者では、この薬を投与したときに消化管の副作用をさらに経験する可能性があります。
消化管事例で投与を中止した患者は4.3％であった。
②急性膵炎
第III相臨床試験で報告された急性膵炎であると判断された頻度は、この薬の場合0.2％、プラセボの場合0.1％未満であった。
③急性胆石疾患/胆石症
胆石症は1.6％報告され、この薬で治療された患者の0.6％で胆嚢炎につながった。胆石症および胆嚢炎は、プラセボを投与された患者においてそれぞれ1.1％および0.3％報告された。
④脱毛
脱毛は、この薬で治療された患者の2.5％、プラセボを投与された患者の1.0％と報告された。これらの症例は主に軽症であり、患者の大部分は投与の継続中に回復した。脱毛は、大きな体重減少（20％以上）を示した患者でより頻繁に報告された。
⑤心拍数増加
第III相臨床試験でこの薬で治療された患者では、心拍数はベースライン平均72回/分（bpm）から平均3回/分（bpm）増加した。投与期間中、どの時点でも脈拍数がベースラインに対して１０ｂｐｍ以上増加した試験対象者の割合は、この薬投与群では６７．０％であるのに対し、プラセボ群では５０．１％であった。
⑥免疫原性
タンパク質またはペプチドを含有する医薬品の潜在的な免疫原性の性質に応じて、この薬剤による治療後に患者に抗体が生じ得る。ベースライン後のいずれの時点でも抗セマグルチド抗体に対して陽性を示した患者の割合は低く（２．９％）、試験終了時点で抗セマグルチド中和抗体または内因性ＧＬＰ－１に中和効果を示す抗セマグルチド抗体を有する患者はなかった。治療期間中、この薬の高濃度はアッセイの感度を低下させる可能性があるため、偽陰性のリスクを排除することはできません。しかしながら、治療中および治療後に陽性である試験対象では、抗体は一時的に存在し、有効性および安全性に明らかな影響を及ぼさなかった。
⑦2型糖尿病患者における低血糖症
STEP 2では、臨床的に有意な低血糖症はプラセボ投与群では2.5％（患者1年あたり0.03件）、この薬剤投与群では6.2％（患者1年あたり0.1件）で観察された。この薬で治療したとき、低血糖症はスルホニル尿素の併用の有無にかかわらず観察された。スルホニル尿素を併用していない試験対象者から1件（試験対象者の0.2％、患者年当たり0.002件）の事例が重症と報告された。この薬をスルホニル尿素と組み合わせて投与すると、低血糖症のリスクが増加しました。
⑧2型糖尿病患者における糖尿病性網膜症
２年間の臨床試験で心血管系リスクが高く、糖尿病有病期間が長く、血糖がよく調節されない３，２９７人の２型糖尿病患者で、この約０．５ｍｇ及び１ｍｇとプラセボを比較して調査した。この試験では、糖尿病性網膜症合併症と判定された症例が、この薬（3.0％）で治療された患者においてプラセボ（1.8％）で治療された患者よりも多く発生した。これは、インスリンを投与し、糖尿病性網膜症を有する患者において観察された。投与群間の差は最初に現れ、試験期間中持続した。 STEP 2では、網膜障害は、この約2.4mgで治療された患者の6.9％、この約1mgで治療された患者の6.2％、プラセボで治療された患者の4.2％と報告された。大多数は糖尿病性網膜症（それぞれ4.0％、2.7％、2.7％）および非増殖性網膜症（それぞれ0.7％、0％、0％）と報告されている。

4. 相互作用
1）この薬は胃排出時間を遅らせ、併用する経口医薬品の吸収に潜在的に影響を与える可能性があります。セマグルチド２．４ｍｇでは、胃排出率に対する臨床的に関連した影響は観察されず、これは耐薬性効果によるものであると思われる。迅速な消化管吸収を必要とする他の経口医薬品を投与される患者にこの薬を使用するときは注意が必要です。
2) アセトアミノフェン
標準的な食事試験でアセトアミノフェンの薬物動態学的評価を行うと、この薬は胃の排出率を遅らせます。この約1mgと併用すると、アセトアミノフェンのAUC0-60分およびCmaxはそれぞれ27％および23％減少した。アセトアミノフェンの総曝露（ＡＵＣ０〜５時間）には影響はなかった。セマグルチド投与時のアセトアミノフェンに対する臨床的に関連した影響は観察されなかった。この薬と併用する場合、アセトアミノフェンの用量調整は必要ありません。
3) 経口避妊薬
この薬と経口避妊薬複合体（0.03mgエチニルエストラジオール/ 0.15mgレボノルゲストレル）を併用した場合、この薬はエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルの全体的な曝露を臨床的に関連する程度まで変化させなかったため、経口避妊薬の効果を減少。エチニルエストラジオールの暴露には影響がなく、レボノルゲストレルの恒常状態（steady state）暴露は20％増加したことが観察された。 Cmaxは2つの成分のいずれにも影響を与えなかった。
4) アトルバスタチン
この薬は、アトルバスタチン単回（40mg）投与後のアトルバスタチンの全体的な暴露を変えませんでした。アトルバスタチンのCmaxは38％減少した。これは臨床的に関連性がないと評価された。
5) デゴキシン
この薬は、ジゴキシンの単回投与（0.5mg）投与後のジゴキシンの全体的な暴露またはCmaxを変化させなかった。
6) メトホルミン
この薬は、3.5日にわたる1日2回メトホルミンの500mg投与後のメトホルミンの全体的な暴露またはCmaxを変化させなかった。
7) ワルファリン
この薬はワルファリンの単回投与（25mg）投与後のR-およびS-ワルファリンの全体的な暴露またはCmaxを変化させず、国際標準化率（INR、International Normalised Ratio）で測定されたワルファリンの薬力学的効果は臨床的に関連する程度に影響されなかった。しかしながら、ワルファリンまたは他のクマリン系誘導体を投与している患者にこの薬の治療を開始するとき、国際標準化率の頻繁なモニタリングが推奨される。

5. 妊婦、授乳部、可妊性女性への投与
1) 仮任期女性
妊娠中の女性は、この薬の投与時に避妊することをお勧めします。
2) 妊婦
動物試験で生殖毒性を示した（11.専門家のための情報項を参照）。妊婦でのこの薬の使用に関するデータは限られています。したがって、この薬は妊娠中に使用しないでください。患者が妊娠したいか妊娠した場合は、この薬の投与を中止する必要があります。この薬は半減期が長いため、妊娠計画の少なくとも2ヶ月前に中止する必要があります（11.専門家のための情報の項を参照）。
3) 授乳部
授乳中のラットでは、セマグルチドは乳汁に分泌された。授乳中の子供の危険性を排除できないため、この薬は授乳中の場合は投与しないでください。
4) 受胎能
セマグルチドが人間の受胎能に与える影響は知られていません。この薬はラットの男性受胎能に影響を与えませんでした。雌ラットで母体の体重減少を引き起こす用量投与では、発情期の増加とわずかな排卵回数の減少が観察された（11.専門家のための情報の項を参照）。

6. 特殊患者群への投与
1) 高齢者(満65歳以上)
年齢に応じた用量調整は必要ありません。 75歳以上の患者での治療経験は限られており、一部の高齢者におけるより大きな感受性を排除することはできません。
2) 新機能障害患者
軽度または中等症の腎障害患者の用量制御は必要ありません。重度の腎障害患者におけるこの薬の治療経験は限られています。末期腎疾患を含む重度の腎障害患者（eGFR <30mL / min / 1.73m ² ）への投与はお勧めできません。 （使用上の注意事項 11. 専門家のための情報項参照）
3）肝機能障害患者
軽症または中等症の肝障害患者に対する用量調節は必要ない。重症肝障害患者におけるこの薬の治療経験は限られています。重症の肝障害患者の使用はお勧めできません。軽度または中等症の肝障害患者には慎重に投与する必要があります。 （使用上の注意事項 11. 専門家のための情報項参照）
4) 小児患者群
18歳未満の子供と青少年患者では、この薬の安全性と有効性は確立されていません。利用可能な資料がありません。

7. 運転及び機械操作能力への影響
運転と機械操作に対するこの薬の影響はないか、無視できる。しかし、主に用量増量期間中にめまいを経験することができる。めまいが発生した場合は、運転または機械操作に注意しなければならない。
2型糖尿病患者
この薬をスルホニル尿素またはインスリンと併用する場合は、運転および機械操作の際に低血糖を予防するための予防措置を講じるように患者に助言しなければならない（2.次の患者には慎重に投与することを参照）。

8. 過剰投与時の処置
この薬の過剰投与は、脱水を引き起こす可能性がある消化管障害に関連し得る。過剰投与した場合は、患者の臨床徴候を観察し、適切な補助的治療を開始する必要があります。

9. 適用上の注意
1）適合性試験なしにこの薬を他の医薬品と混合しないでください。
2）この薬は無色の透明な溶液ではない場合は使用しないでください。
3) もし凍った場合は使用してはならない。
4）各注射後に注射針を廃棄し、注射針を取り付けないでプレフィールドペンを保管するように患者に助言しなければならない。これにより、注射針の詰まり、汚染、感染、涙液および不正確な用量投与を防ぐことができる。
5）この薬（プレフィールドペン）は一人でのみ使用する必要があります。
6）この薬（プレフィールドペン）は、長さ8 mm以下の注射針で投与することができ、ノボパインプラスまたはノボパイン使い捨て滅菌注射針と共に使用するように設計された。

10. 保管及び取り扱い上の注意事項
1）子供の手の届かないところに保管するように注意する。
2) 他の容器に入れ替えることは事故原因になったり品質維持の面で望ましくないのでこれに注意する。
3）初めて使用する前：冷蔵保存（2℃-8℃）する。冷却剤から遠ざける。凍らないようにしなければならない。
4）初回開封後：初回開封後、この薬は最大6週間保管することができます。 30℃以下または冷蔵保存（2℃-8℃）する。光から保護するために、プリフィールドペンのふたを閉じて保管してください。

使用上の注意事項（専門家）

11. 専門家のための情報
1) 薬理作用情報
①作用機序
この薬は人間です GLP- 1に対して94％の配列相同性を有する GLP- 1類似体である。この薬は天然です GLP- 1のターゲット GLP- 1受容体に選択的に結合し活性化する GLP- 1受容体アゴニストとして作用する。
GLP- 1は食欲とカロリー摂取の生理学的調節因子であり、 GLP -1受容体は、食欲調節に関与する脳のいくつかの領域に存在する。
動物試験では、この薬は GLP- 1受容体を介して脳に作用するように見える。この薬は、視床下部と脳幹の食物摂取恒常性の調節に関与する脳領域に直接影響を与えます。この薬は、中隔、視床、扁桃体を含む脳領域での直接的または間接的な効果によって、快楽補償システムに影響を与える可能性があります。
臨床試験では、この薬はカロリー摂取量を減らし、満腹感、膨満感を高め、摂食制御を高め、空腹と渇望の頻度と強度を下げることを示しています。さらに、この薬は高脂肪食に対する好みを下げます。
この薬は、カロリー摂取、食欲、報酬、食品の選択を調整する実行機能と組み合わせて、恒常性と喜びの貢献を調整します。
さらに、臨床試験では、この薬は、血糖が高いときにインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を下げ、グルコース依存的な方法で血糖を下げることを示した。さらに、血糖減少のメカニズムは、食後の初期段階で胃の排出がわずかに遅れることを含む。低血糖症の間、この薬はグルカゴン分泌を損なうことなくインスリン分泌を減少させる。
GLP -1受容体は、心臓、血管系、免疫系および腎臓でも発現される。臨床試験では、この薬は血漿脂質に有益な影響を与え、収縮期血圧を下げ、炎症を軽減しました。さらに、動物試験では、この薬はアテローム性動脈硬化症の発生を弱め、心血管系に抗炎症作用を示すことが示された。
②薬力学的情報
食欲、カロリー摂取、食品の選択
この薬は、満腹感と膨満感を高め、食欲を減らすと同時に、空腹と食べ物の摂取量を減らします。 20週間の投与後、この薬は、食事中のカロリー摂取量がプラセボに対して35％低かった。これは、食物調節の改善、食糧渇望の減少、および高脂肪食に対する相対的な好みの減少によって裏付けられた。
空腹時と食後の脂質
この約１ｍｇはプラセボ対空腹時中性脂肪および超低密度脂質タンパク質（ ＶＬＤＬ ）濃度をそれぞれ１２％および２１％まで減少させた。高脂肪食のための食後中性脂肪と VLDL 反応は４０％を超えて減少した。
2) 薬物動態情報
天然 GLP -1と比較して、この薬は半減期が約1週間で長く、週1回皮下投与に適しています。長い作用時間の主なメカニズムはアルブミン結合であり、これは腎臓の清掃率を低下させ、代謝による分解から保護される。さらに、この薬は DPP- 4酵素による分解に対して安定化されている。
吸収
この薬の維持用量を皮下注射投与した後のセマグルチドの平均定常状態濃度は、第3a相臨床試験データに基づいて過体重（ BMI） 27 kg / m2以上 30 kg / m ²未満）または肥満（ BMI 30 kg / m ²以上）の患者では約75 nmol / Lであり、患者の90％が51 nmol / Lから110 nmol / Lの平均濃度を示した。この薬の定常状態暴露は、 0.25mgから2.4mgまでの週に1回の用量に比例して増加した。定常状態暴露は、68週まで評価したように、時間の経過とともに安定であった。この薬を腹部、太もものまたは上腕に皮下投与した場合、同様の曝露が達成された。この薬の皮下投与時の絶対生体利用率は89％であった。
分布
過体重および肥満患者への皮下投与後のこの薬の平均分布容積は約12.4Lであった。この薬は血漿アルブミンに広く結合した（>99％）。
代謝/生体内変換
排泄される前に、この薬はペプチド骨格のタンパク質分解切断および脂肪酸側鎖の逐次ベータ酸化によって広く代謝される。ネプリリシン（ NEP ）がこの薬の活性代謝酵素の1つとして同定された。
排泄
この薬関連物質の主な排泄経路は、尿と糞便を通るものです。吸収された用量の約３％が完全なセマグルチドとして尿を通して排泄された。太りすぎ（ BMI 27 kg /m ² 以上30 kg / m ² 未満）または肥満（ BMI 30 kg /m ² 以上）患者のセマグルチド洗浄率は約0.05L/hであった。消失半減期は約1週間なので、セマグルチドは2.4mgの最後の投与後約7週間循環血液中に存在します。
特殊集団
高齢者
18歳から86歳の患者を含む第三相臨床試験から得られたデータに基づいて、年齢はこの薬の薬物動態に影響を与えませんでした。
性別、人種、民族
第三相臨床試験から得られたデータに基づいて、性別、人種（白人、黒人またはアメリカ系黒人、アジア人）、および民族（ヒスパニック系またはラテン系、非ヒスパニック系または非ラテン系）は、この薬の薬物動態に影響を与えませんでした。
体重
体重はこの薬の露出に影響を与えます。体重が高いほど、より低い露出と関連していた。個人間の体重差が20％の場合、これは約18％のばく露差を引き起こすでしょう。この薬の毎週1回2.4 mg 用量は、臨床試験で暴露反応について評価された５４．４〜２４５．６ｋｇの体重範囲にわたって適切な全身曝露を与えた。
腎障害
腎障害はこの薬の薬物動態に臨床的に関連する影響を与えませんでした。これは、この約０．５ｍｇを単回投与した新機能が正常である患者と比較して、腎障害の程度が様々な患者（軽症、中等症、重症または透析中の患者）で観察された。これはまた、第三相臨床試験で得られたデータに基づいて太りすぎ（ BMIは27 kg / m ^2です） 以上30 kg / m ² 未満）または肥満（ BMI 30 kg /m ² 以上）および軽度の中等度の腎障害のある患者で観察された。
肝障害
肝障害はこの薬の暴露に何の影響も及ぼさなかった。この約0.5 mgを単回投与した試験では、肝機能が正常である患者と比較して様々な程度（軽症、中等症、重症）の肝障害を有する患者において、この薬の薬物動態を評価した。
糖尿病前段階と糖尿病
糖尿病前段階と糖尿病は、第三相臨床試験データに基づいてセマグルチドの暴露に臨床的に関連した影響はなかった。
免疫原性
この薬で治療すると、抗セマグルチド抗体の発生はまれに起こり（使用上の注意3.薬物異常反応の項を参照）、抗体形成反応はセマグルチドの薬物動態に影響を及ぼさないようである。
小児
子供と18歳未満の若者では、この薬の安全性と有効性は研究されていません。
3) 臨床試験情報
カロリー摂取量の減少と身体活動の増加を並行して、体重管理のためのこの薬の有効性と安全性は、4つの二重目隠しランダム化プラセボ対照、第3a相臨床試験で評価された（ STEP 1-4）。合計4,684人の患者（2,652人がこの薬の治療に無作為に割り当てられた）が臨床試験に含まれた。
この薬による治療は肥満（ BMI 30 kg /m ² 以上）または太りすぎ（ BMI 27 kg / m ²以上30 kg / m ²未満）および少なくとも1つ以上の体重関連の同伴疾患を有する患者において、プラセボと比較して優れた臨床的に有意な持続的な減量を示した。さらに、臨床試験の全般において、プラセボと比較して、この薬でより高い割合の患者が5％以上、10％以上、15％以上、および20％以上の体重減少を達成した。体重減少は、吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸関係の症状の有無にかかわらず現れました。
さらに、この薬で治療すると、プラセボに対する腰、収縮期血圧、および身体機能に統計的に有意な改善が見られました。
有効性は年齢、性別、人種、民族、ベースライン体重、 BMI、 2型糖尿病の有無および腎機能レベルに関係なく実証された。有効性の変動はすべてのサブグループ内に存在した。女性および2型糖尿病のない患者およびベースラインの体重が低い患者と比較して高い患者では、比較的大きな体重減少が観察された。
STEP 1: 体重管理
68週の二重目隠し試験では、肥満（ BMI 30 kg / m ²以上）または太りすぎ（ BMI ２７ｋｇ ／ ｍ ^２以上３０ｋｇ ／ ｍ ^２未満）であり、１つ以上の体重に関連する同伴疾患を有する１，９６１人の患者がこの薬またはプラセボにランダムに割り当てられた。すべての患者は、全臨床試験期間中にカロリーを軽減する食事療法を行い、身体活動を増やした。
体重減少は最初に現れ、全臨床試験期間中継続した。治療終了時（68週）、減量はプラセボと比較して優れており、臨床的に有意であった（表3および図1参照）。さらに、この薬の場合、プラセボに対するより高い割合の患者は、5％以上、10％以上、15％以上、および20％以上の体重減少を達成した（表3参照）。ベースラインで糖尿病前段階の患者のうち、この薬の場合、プラセボと比較して高い割合の患者が治療終了時に正常血糖状態を示した（84.1％対47.8％）。
表3 STEP 1：68駐車場での結果

*優越性のためのp<0.0001（両側非補正）。
¹ランダムに割り当てられた治療の中断または他の抗肥満薬の開始または肥満手術に関係なく、すべてのデータに基づいて複数の代理法を使用したANCOVAモデルを使用した推定。
^２試験期間中、ランダムに割り当てられた治療は、この約２．４ｍｇおよびプラセボにランダムに割り当てられた患者のそれぞれ１７．１％および２２．４％で永久的に中断された。すべてのランダムな割り当て患者が治療を維持し、追加の抗肥満療法を受けていないと仮定すると、最初の中断までのすべての観察を含む、繰り返し測定混合モデルに基づく体重についてのランダムな割り当てから68週目までの推定変化は、この約2.4mgおよびプラセボについてそれぞれ-16.9％および-2.4％であった。
³一次分析と同じ置換手順に基づく二項回帰分析モデルからの推定
各予定された訪問を完了した患者について観察された値および回収された中途喪失の多重置換（MI）推定値
図1 STEP 1：ベースラインから68週目までの体重の平均変化（％）
STEP 2：2型糖尿病患者における体重管理
68週間の二重目隠し臨床試験では、過体重または肥満（BMI 27kg / m ²以上）および2型糖尿病患者1,210人が週1回、約2.4mg、この約1mgまたはプラセボにランダムに割り当てられた。臨床試験に含まれる患者は、十分に調節されていない糖尿病（HbA1c 7〜10％）を有し、食事療法と運動単独療法または1〜3個の経口抗糖尿病薬のいずれかで治療された。すべての患者は、全臨床試験期間中にカロリーを軽減する食事療法を行い、身体活動を増やした。
６８週間にわたってこの薬を投与した結果、体重およびＨｂＡ１ｃにおいてプラセボに対する優秀で臨床的に有意な減少が見られた（表４および図２参照）。
表4 STEP 2：68駐車場での結果

*優位性のためのp <0.0001（両側非補正）。 **優越性のためのp<0.05（両側非補正）
¹ランダムに割り当てられた治療の中断または他の抗肥満薬の開始または肥満手術に関係なく、すべてのデータに基づいて複数の代理法を使用したANCOVAモデルを使用した推定。
^２試験期間中、ランダムに割り当てられた治療は、この約２．４ｍｇおよびプラセボにランダムに割り当てられた患者のそれぞれ１１．６％および１３．９％で恒久的に中断された。すべてのランダムな割り当て患者が治療を維持し、追加の抗肥満療法を受けなかったと仮定すると、最初の中断までのすべての観察を含む、繰り返し測定混合モデルに基づいた体重についてのランダムな割り当てから68週目までの推定変化は、この約2.4mgおよびプラセボについてそれぞれ-10.6％および-3.1％であった。
³一次分析と同じ置換手順に基づく二項回帰分析モデルからの推定
各予定された訪問を完了した患者について観察された値および回収された中途喪失の多重置換（MI）推定値
図2 STEP 2：ベースラインから第68週までの体重の平均変化（％）
STEP 3: 集中行動療法による体重管理
68週間の二重目隠し試験では、肥満（BMI 30kg / m ²以上）または過体重（BMI 27kg / m ²以上30kg / m ²未満）であり、1つ以上の体重に関連する同伴疾患を有する611人の患者がこの薬またはプラセボに無作為に割り当てられた。臨床試験中に、すべての患者は非常に制限的な食事療法、身体活動の増加、行動カウンセリングからなる集中行動療法を受けました。
68週間、この薬の治療と集中行動療法の結果、体重のプラセボと比較して優れた臨床的に有意な減少が見られました（表5を参照）。
表5 STEP 3：68駐車場での結果

*優越性のためのp<0.005（両側非補正）
¹ランダム治療の中断または他の抗肥満薬の開始または肥満手術にかかわらず、すべてのデータに基づいて複数の代理法を使用したANCOVAモデルを使用した推定。
^２試験期間中、ランダムに割り当てられた治療は、この約２．４ｍｇおよびプラセボにランダムに割り当てられた患者のそれぞれ１６．７％および１８．６％で恒久的に中断された。すべてのランダムな割り当て患者が治療を維持し、追加の抗肥満療法を受けなかったと仮定すると、最初の中断までのすべての観察を含む、繰り返し測定混合モデルに基づく体重についてのランダムな割り当てから68週目までの推定変化は、この約2.4mgおよびプラセボについてそれぞれ-17.6％および-5.0％であった。
³一次分析と同じ置換手順に基づく二項回帰分析モデルからの推定
STEP 4: 継続的な体重管理
68週間の二重目隠し試験では、肥満（BMI 30kg / m ²以上）または過体重（BMI 27kg / m ²以上30kg / m ²未満）であり、少なくとも1つ以上の体重関連疾患を有する902人の患者が臨床試験に含まれた。すべての患者は、全臨床試験期間中にカロリーを減らす食事療法を行い、身体活動を増やしました。 0週目から20週目まで（導入）、すべての患者がこの薬で治療された。 ２０週目（ベースライン）で２．４ｍｇの維持用量に達した患者は、投与を継続するかまたはプラセボに変換するためにランダムに割り当てられた。 ０週目（導入期間開始）では、患者の平均体重は１０７．２ｋｇであり、平均ＢＭＩは３８．４ｋｇ／ｍ ²であった。
20週目（ベースライン）で2.4mgの維持用量に達し、48週間（20週目〜68週目）この薬投与を継続した患者は持続的に体重が減少し、プラセボに転換した患者に比べて体重で優秀で臨床的に有意な減少を示した（表6及び図3参照）。 20週目（ベースライン）からプラセボに転換した患者の場合、体重は20週目から68週目まで着実に増加した。それにもかかわらず、観察された平均体重は、導入期間の開始時点（0週目）より68週目に低かった（図3参照）。 0週目（導入）から68週目（投与終了）まで、この薬で治療を受けた患者の87.8％が5％以上、78.0％が10％以上、62.2％が15％以上、38.6％が20％以上の体重減少を示し、体重で平均変化17．
表6 STEP 4：20週目から68週目までの結果

*優越性のためのp<0.0001（両側非補正）、
¹ベースライン = 第20週
²ランダム治療の中断または他の抗肥満薬の開始または肥満手術にかかわらず、すべてのデータに基づいて複数の代理法を使用したANCOVAモデルを使用した推定。
^３試験期間中、ランダムに割り当てられた治療は、この約２．４ｍｇおよびプラセボにランダムに割り当てられた患者のそれぞれ５．８％および１１．６％で恒久的に中断された。すべてのランダムな割り当て患者が治療を維持し、追加の抗肥満療法を受けていないと仮定すると、最初の中断までのすべての観察を含む、反復測定混合モデルに基づく体重についてのランダムな割り当てから68週目までの推定変化は、この約2.4mgおよびプラセボについてそれぞれ-8.1％および-6.5％であった。
各予定された訪問を完了した患者について観察された値および回収された中途喪失の多重置換（MI）推定値
図3 STEP 4：0週目から68週目までの体重の平均変化（％）
体成分への影響
STEP 1（N = 140）のサブ研究では、体成分を二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）を使用して測定しました。 ＤＥＸＡ評価は、この薬で治療した場合、製脂肪量よりも体脂肪量でより大きな減少を伴い、６８週後にプラセボ対体成分が改善されたことを示した。さらに、総脂肪量の減少は、内臓脂肪の減少を伴った。これらの結果は、総体重減少の大部分が内臓脂肪を含む脂肪組織の減少に起因したことを示唆している。
身体機能の改善
この薬は身体機能スコアでわずかな改善を示した。身体機能は、一般的な健康関連の生活の質のアンケートであるShort Form-36v2 Health Survey、Acute Version（SF-36）、および肥満特異的なアンケートであるImpact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version（IWQOL-Lite-CT）の両方を用いて評価した。
心血管評価
SUSTAIN 6臨床試験では、心血管リスクが高く十分に制御されていない2型糖尿病患者3,297人が標準治療に加えて、この約0.5mg週1回または1mg週1回またはプラセボに無作為に割り当てられた。治療期間は104週であった。平均年齢は満65歳で、平均BMIは33kg/m ²であった。
一次評価変数は、ランダムな割り当てから主な心血管系事象（MAC：心血管系疾患死亡、非致死的心筋梗塞または非致命的脳卒中）の最初の発生までの時間でした。 MACE評価変数の総数は254件であり、この薬では108件（6.6％）、プラセボでは146件（8.9％）であった。
この約0.5mgまたは1mgで治療した場合、心血管系の安全性は、この薬対プラセボのリスク比（hazard ratio、HR）が0.74 [0.58、0.95] [95％CI]であることが確認された。注）。

図4複合結果：心血管系疾患の死亡、非致命的心筋梗塞または非致命的脳卒中の最初の発生までの時間のカプランマイヤープロット（SUSTAIN 6）
4) 非臨床情報
従来の安全性薬理学、反復投与毒性または遺伝毒性試験に基づいて、非臨床試験結果は人体に特別なリスクを示唆しなかった。
げっ歯類で観察された非致死性甲状腺C細胞腫瘍は、GLP-1受容体アゴニストに対するファミリーの影響である。ラットとマウスを対象とした2年間の発がん性試験では、この薬は臨床的に関連する暴露時に甲状腺C細胞腫瘍を引き起こした。治療に関連する他の腫瘍は観察されなかった。げっ歯類C細胞腫瘍は、げっ歯類が特に敏感である非遺伝毒性の特異的GLP-1受容体媒介機構によって引き起こされる。人体の関連性は低いと判断されますが、完全に排除することはできません。
ラットを対象とした生殖能力試験では、この薬は交配成功率や男性の生殖能力に影響を与えませんでした。雌ラットでは、母体の体重減少に関連する用量において、発情期間の増加およびわずかな黄体（排卵）の減少が観察された。
ラットを対象とした胚 - 胎児発達試験では、この薬は臨床的に関連する暴露下で胚毒性を引き起こした。この薬は顕著な母体体重の減少と胚の生存と成長の減少を引き起こしました。胎児の場合、腸骨、肋骨、脊椎、尾、血管および脳室への影響を含む主要な骨格および内臓奇形が観察された。機械的評価のために、ラット卵黄嚢全体にわたって胚への栄養供給のGLP-1受容体媒介損傷が胚毒性と関連していることが確認された。卵黄嚢の解剖学および機能における種間の違いのため、および非ヒト霊長類の卵黄嚢におけるGLP-1受容体発現の欠如のために、このメカニズムはヒトとの関連性がないと判断される。
ウサギおよびサイノモルガス猿を対象とした発達毒性試験では、臨床的に関連する曝露の際に流産の増加およびわずかな胎児異常発生率の増加が観察された。この結果は、最大16％までの有意な母体体重減少と一致した。これらの効果は、直接的なGLP-1効果として、母親の食物摂取量の減少と関連しているかどうかは不明である。
サイノモルガス猿を対象に出生後の成長と発達を評価した。乳児は分娩時にやや小さかったが、授乳期に回復した。
青年期ラットでは、この薬は男性と女性の両方で成熟を遅らせました。これらの遅延は、各性別の生殖能力または女性の妊娠維持能力に影響を与えなかった。