セビカエイチシティジョン

成分情報

1錠（310 mg ）
オルメサルタンメドキソミル40.000 mg、 アムロジピンベシル酸塩6.944 mg、 ヒドロクロロチアジド 12.500 mg

効能効果

アムロジピンとオルメサルタンメドキソミルの複合療法で血圧が適切に制御されない本態性高血圧

包装単位

28T

用法容量

この薬は1日1回1錠を食事に関係なく水と一緒に服用する。可能であれば、毎日同じ時間（例えば朝）に服用することをお勧めします。
この薬を投与する前に個々の成分（オルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの単独療法または複合療法）で用量を調節することを推奨するが、以下のようにアムロジピンとオルメサルタンメドキソミルの複合療法で血圧が調節されない場合、この薬に直接転換することを考慮することができる。
この薬の最大投与量は、アムロジピン／オルメサルタンメドキソミル／ヒドロクロロチアジドとして１０／４０／ ２５ｍｇである。最大血圧降下効果は投与後2週間以内に現れるため、患者の血圧反応を考慮して2週間以上の間隔をおいて投与量を調節する。
推奨される投与量は次のとおりです。
- 5/20/12.5 mg ：アムロジピン/オルメサルタンメドキソミル5/20 mg 複合療法は、血圧が適切に制御されない患者に投与される。
- 5/40/12.5 mg ：アムロジピン/オルメサルタンメドキソミル5/40 mg 複合療法またはこの約5/20/12.5 mgで血圧が適切に制御されていない患者に投与する。
- 5/40/25 mg ：この約5/40/ 12.5mgで血圧が適切に調節されない患者に投与する。
- 10/40/12.5 mg ：アムロジピン/オルメサルタンメドキソミル10/40 mg 複合療法またはこの約5/40/12.5 mgで血圧が適切に制御されていない患者に投与する。
- 10/40/25 mg ：この約5/40/25 mg あるいは、この約10/40/ 12.5mgで血圧が適切に調節されない患者に投与する。
※次の容量増量段階図を参考にしてください。
（アムロジピン／オルメサルタンメドキソミル／ヒドロクロロチアジドの順に個々の成分の含有量を記載する）

၀腎障害患者
軽度および中等症の腎障害患者（クレアチニンクリアランス30〜60mL /分）に対するこの薬の最大投与量は、1日1回20/5/12.5ミリグラムです。中等度の腎不全患者では、カリウムレベルとクレアチニンレベルのモニタリングが推奨されます。
重度の腎障害患者（クレアチニンクリアランス< 30 mL /分）にこの薬を投与しないでください。
၀肝障害患者
軽症および中等症の肝障害患者に投与するときは注意が必要です。中等症の肝障害患者に対するこの薬の最大投与量は1日1回5/20/12.5ミリグラムです。肝障害患者の場合は、血圧と新機能を慎重に監視する必要があります。重症肝障害患者にこの薬を投与しないでください。
၀高齢者（65歳以上）
一般に、低用量で投与を開始し、用量調節時の患者の新機能または心機能、有病疾患などを考慮しなければならない。高齢者の場合は綿密に血圧をより頻繁にモニターしなければならない。特に75歳以上の高齢者では、この薬の使用経験は非常に少ないため、この薬の投与時に非常に注意深く監視する必要があります。
၀小児
18歳未満の小児患者に対する安全性・有効性は確立されておらず、この薬の投与は推奨されない。

保存方法

気密容器、室温（1～30℃）保管

使用期間

製造日から48ヶ月

使用上の注意

1.警告
妊娠2、3期の妊婦にレニン-アンギオテンシン系に直接作用する薬物投与すると、胎児および新生児に損傷および死亡を引き起こす可能性があります。したがって、妊娠が確認された場合は、直ちにこの薬の投与を中止する必要があります。 (7. 妊婦への投与項参照)

2. 次の患者には投与しないこと
１）この薬またはこの薬に含まれる成分、ジヒドロピリジン系誘導体、チアジド系利尿剤またはスルホンアミド系薬物に過敏症またはその病歴がある患者
2) 妊婦または授乳部
3) 重度の低血圧患者
4)重症大動脈弁狭窄症患者
5）急性心筋梗塞後の血行力学的に不安定な深部転換者
6）急性または重症の腎障害患者（クレアチニンクリアランス< 30 mL /分）、腎透析患者、無尿患者
7) 重症肝障害患者
8）胆道閉塞患者、胆汁性肝硬変、胆汁分泌停止患者
9) 低ナトリウム血症、低カリウム血症、高カルシウム血症及び症状性高尿酸血症（痛風又は尿酸及びその病歴を有する患者）を治療中の患者
10) アディソン病患者
11）ショック患者（心因性ショック含む）
12) アリスキレン製剤を服用中の糖尿病患者及び/又は中等度～重症の腎障害(糸球体濾過率＜ 60mL / min /1.73m ² )患者(5.薬物相互作用項参照)

3. 次の患者には慎重に投与すること
1）血液量や塩が減少した患者：血液量や塩が減少した患者（例えば、高用量の利尿剤を投与した場合）のように、レニン-アンギオテンシン系が活性化された患者から、この薬を投与した初期に低血圧症状が現れることがあるので、この薬を投与する前に適切な措置を取らなければならない。これらの患者は状態を十分に観察しながら治療を開始しなければなりません。低血圧が発生した場合、患者をすぐに押し、必要に応じて生理食塩水を点滴静脈注射する。一時的に低血圧反応が現れても、その後治療が禁忌であることを示すものではなく、一般的に血圧が安定化すれば、特別な困難なしに治療を続けることができる。
2) レニン-アンジオテンシン-アルドステロン阻害：オルメサルタンメドキソミルはレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系を阻害するため、この薬を投与した敏感な患者の場合、腎機能の変化が来ることがある。腎機能がレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性に依存する患者（例：重度のうっ血性心不全患者） ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体阻害剤を用いた治療は、膣尿症、進行性高窒素血症、（まれに）急性腎不全または死亡を伴う可能性がある。同様の結果がこの薬を投与した場合にも現れることがある。
3）腎臓病患者および腎臓移植患者：腎機能異常患者に異薬を投与した場合、血清カリウムとクレアチニン、尿酸値を周期的にモニタリングする必要がある。重度の腎障害患者（クリアチニン clearance ＜ ３０ｍＬ ／分）でこの薬を使用することは推奨されず、腎移植を受けた患者に対する異薬の投与については研究されていない。
4) 新血管性高血圧患者: 片側性または両側性腎動脈狭窄症患者へ ACE 阻害剤または angiotensin II receptor antagonistを投与した研究では、重度の低血圧と腎障害のリスクが高まります。この薬を片側性または両側性腎動脈狭窄症の患者に長期間投与したことはなかったが、同様の結果が予想される。
5）肝障害、肝疾患、進行性肝硬変患者（肝性昏睡が現れることがある）：肝障害患者におけるアムロジピンおよびオルメサルタンメドキソミルへの曝露が増加した。また、チアジド系利尿薬は、肝機能が損なわれた場合や進行性肝疾患のある患者に使用される場合、血液量や電解質のわずかな変形も肝性昏睡を引き起こす可能性があるため、注意を払わなければならない。中等度の肝障害患者の場合、オルメサルタンメドキソミルの用量は20 mg を超えてはいけません。この薬は軽度および中等度の肝障害患者の使用経験が少なく、重症肝障害患者の使用経験がないため、この薬の使用はお勧めできません。
6）大動脈及び僧帽弁狭窄、閉塞・肥厚性心筋疾患患者：他の血管拡張剤と同様に、大動脈や僧帽弁狭窄症患者又は閉塞・肥厚性心筋症患者には特別な注意が必要である。
7）原発性アルドステロン症患者：一般的に原発性アルドステロン症を有する患者は、レニン - アンジオテンシン系を阻害する抗高血圧薬に対して反応性がないため、これらの患者に異薬を投与することはお勧めできません。
8）全身性紅斑性狼瘡患者：ティアジド系利尿薬は全身性紅斑性狼瘡を悪化または活性化させることが知られている。
9）過敏反応：ヒドロクロロチアジドに対する過敏反応は、アレルギーや気管支喘息の機王力に関係なく発生する可能性がありますが、そのような病歴がある場合、過敏反応が現れる可能性がより高い。
10）利尿薬を併用する患者
11) ジギタリス、糖質副腎皮質ホルモンまたは副腎皮質刺激ホルモンの投与を受けている患者
12）重篤な冠動脈硬化症または脳動脈硬化症患者（急激な利尿が現れる場合、急速な血漿量の減少で血液濃縮を引き起こし、血栓塞栓症が現れることがある。）
13）副甲状腺機能亢進症患者
14) 塩制限療法を受けている患者
15）交感神経切除後の患者（この薬の血圧降下作用が増加する可能性がある。）
16）下痢、嘔吐患者
17) 高齢者
18）本人または両親や兄弟に痛風や糖尿病のある患者
19）急性閉塞角緑内障：ヒドロクロロチアジド、スルホンアミドは急性一過性近視および急性閉塞角緑内障を引き起こす。視力低下または眼の疼痛は急性に始まり、典型的には投与開始後数時間から数週間以内に起こる。スルホンアミドまたはペニシリンアレルギーの病歴は、急性閉塞角緑内障を引き起こす危険因子であり得る。急性閉塞角緑内障を治療しないと、永久的な視力喪失になる可能性があります。
一次治療は、できるだけ早くヒドロクロロチアジドの投与を中止することである。眼圧が調整されていない場合は、即時の薬物または外科的処置を考慮する必要があります。
20）心不全：この薬はレニン - アンジオテンシン - アルドステロン系の阻害による腎機能の変化を示す可能性があります。腎機能がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性に依存する重症心不全患者の場合、アンジオテンシン変換酵素（ ACE ）阻害剤とアンジオテンシン受容体アンタゴニストとの併用投与は、頻尿および/または進行性高窒素血症と（まれに）急性腎不全および/または死亡。虚血性病因のない NYHA ＩＩＩまたはＩＶ等級の心不全患者に対するアムロジピンの長期間、プラセボ対照試験（ ＰＲＡＩＳＥ −２）において、心不全の悪化率においてアムロジピンはプラセボと比較して有意な差を示さなかったにもかかわらず肺浮腫報告の増加と関連していた。
21）妊娠：妊娠中のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニスト投与を開始しないでください。アンジオテンシン II 受容体アンタゴニストの持続的治療が必須ではない場合、妊娠を計画している患者は、妊婦の使用のための安全性プロファイルが確立されている他の高血圧治療薬に置き換えなければならない。妊娠が診断された場合、できるだけ早くアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストの治療を中止しなければならず、適切であれば他の治療剤で治療を開始しなければならない。
22）光過敏症：チアジド系利尿剤で光過敏反応の症例が報告された。この薬の投与中に光過敏症反応が発生した場合は、治療を中止することをお勧めします。利尿薬の再投与が必要な場合は、光または人工 UVAにさらされる領域を保護することをお勧めします。
23）その他：他の抗高血圧薬と同様に、虚血性心臓病または虚血性脳血管疾患を有する患者における過度の血圧の低下は、心筋梗塞または脳卒中を示し得る。アレルギーまたは気管支喘息の病歴の有無にかかわらず、ヒドロクロロチアジドに対する過敏症が発生する可能性がありますが、これらの病歴のある患者で発生する可能性が高くなります。チアジド系利尿薬の使用により、全身狼瘡紅斑の悪化または活性化が報告された。他のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストと同様に、オルメサルタンの血圧降下効果は、他の人種に比べて黒人患者では多少少なかった。しかしながら、これらの影響は黒人患者を含むこの薬の臨床試験では観察されなかった。
24）非黒色腫皮膚がん（ NMSC ）
ヒドロクロロチアジド曝露累積投与量の増加による非黒色腫皮膚癌（基底細胞癌、扁平上皮癌）の増加のリスクは、デンマーク国立癌レジストリに基づく2つの疫学研究で報告されています。ヒドロクロロチアジドの光過敏作用は、非黒色腫皮膚癌機構として作用し得る。
ヒドロクロロチアジドを服用している患者には、非黒色腫皮膚癌のリスクに関する情報を提供し、定期的に皮膚の新しい病変が発生したかどうかを確認し、疑わしい皮膚病変が見つかった場合に報告することをお勧めします。さらに、患者への皮膚癌のリスクを最小限に抑えるために、 紫外線（紫外線）への暴露の制限および暴露される場合は、適切な保護などの可能な予防措置を推奨する必要があります。疑われる皮膚病変は、組織生検を含む検査を直ちに実施する。以前に非黒色腫皮膚癌の病歴がある患者には、ヒドロクロロチアジドの使用を再考する必要があります。

4. 異常反応
1）この薬の安全性は、7,826人の患者を対象とした臨床試験で評価されました。
これらの薬物投与期間の中で最も一般的に報告された有害事象は、末梢浮腫、頭痛、めまいです。
臨床試験、市販後の異常反応の調査、​​および自発的報告から収集された有害事象を表1に示す。
発現頻度は以下のように分類する。非常に一般的（≥10％）;一般的に（≥1％、<10％）。まれに（≥0.1％、<1％）。まれに（≥0.01％、<0.1％）。ごくまれに（＜0.01％）、未知の頻度（利用可能なデータから推定できない）
表１：この薬およびこの薬の構成成分投与時に発生した異常反応

アンギオテンシンII受容体遮断薬の投与と時間的関連性を有する横紋筋融解の症例が1件報告された。
オルメサルタンメドキソミルの国外市販後の調査結果で、慢性吸収不良症（sprue）様腸疾患が報告された（6.一般注意項参照）。
*数ヶ月から数年までの潜伏期のある自己免疫性肝炎が国外市販後の事例として報告された。これらの症例は、オルメサルタン投与の停止後に可逆的であった。
臨床試験
1件の管理された臨床試験および疫学研究データでは、高用量のオルメサルタンが糖尿病患者における心血管リスクを高める可能性があることが知られているが、これは確証的ではなかった。ランダム、プラセボ対照、二重盲検ROADMAP（Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention）研究は、2型糖尿病、正常アルブミン尿、および少なくとも1つ以上の追加の心血管系リスク要因を持つ4,447人の患者を対象としたオルメサルタンメドキソミルの1日4日。
この臨床試験では、オルメサルタンメドキソミルは微小アルブミン尿の発症の時点を遅らせて主評価変数を満たしたが、糸球体濾過率（GFR）減少に対する有効性はなかった。
心血管系疾患による死亡（心臓突然死、致命的な心筋梗塞、致命的な脳卒中、再灌流死亡）は、プラセボ群と比較してオルメサルタンメドキソミル群で増加した（オルメサルタンメドキソミル群15人、プラセボ群3人、HR = 4.9、90％。しかし、非致命的な心筋梗塞のリスクは、オルメサルタンメドキソミル群では低かった（HR = 0.64、95％CI 0.35-1.18）。
アムロジピンとオルメサルタンメドキソミル複合体の臨床試験または市販後の調査で報告された有害事象で、この薬、アムロジピン単剤療法またはオルメサタンメドキソミル単剤療法ではすでに報告されていないか、または複合剤でより高い頻度で報告された追加の有害事象は表2に示されています。
表2：オルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの複合療法

オルメサルタンメドキソミルおよびヒドロクロロチアジド複合体臨床試験または市販後の調査で報告された有害事象として、異薬、オルメサルタンメドキソミル単剤療法またはヒドロクロロチアジド単剤療法で既に報告されていないか、または複合剤でより高い頻度で報告された追加の有害事象は、表3
表3：オルメサルタンメドキソミルとヒドロクロロチアジド複合療法

2）国内市販後の調査結果
国内で再審査のために６年間６６１人を対象に実施した市販後の調査の結果、異常事例の発現率は因果関係にかかわらず４．５４％（３０／６６１人、３４件）と報告された。このうち、因果関係とは無関係の重大な異常事例を発現頻度に応じて下表に列挙し、因果関係を排除できない重大な薬物異常反応は報告されていない。

また、因果関係に関わらず予期しない異常事例を発現頻度に応じて以下の表に列挙し、因果関係を排除できない予期しない薬物異常反応は報告されていない。

3）ヒドロクロロチアジドに関しては、非常にまれに急性呼吸困難症候群（ARDS）が現れることがあります。

5. 相互作用
1) アムロジピン/オルメサルタンメドキソミル/ヒドロクロロチアジドに関連する薬物相互作用
(1) 併用は推奨しない
①リチウム：アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはまれにアンジオテンシンII受容体アンタゴニストとリチウムを併用投与中に血清リチウム濃度が可逆的に上昇し、毒性が現れたという報告がある。さらに、チアジドによってリチウムの伸びクリアランスが減少し、その結果、リチウム毒性のリスクが増加する可能性がある。したがって、この薬とリチウムの併用投与はお勧めできません。
(2) 併用時の注意が必要
①バクロフェン：抗高血圧作用が強く現れることがある。
②非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）：NSAID（すなわち、アセチルサリチル酸（> 3 g /日）、COX-2阻害剤、および非選択的なNSAIDを含む）は、チアジド利尿薬およびアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの抗高血圧作用を減少させることができる。腎機能不全を有する一部の患者（例えば、脱水患者または腎機能不全を有する高齢患者）において、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストとシクロオキシゲナーゼを阻害する成分とを併用投与する場合、急性腎不全（一般に可逆的）の可能性を含む、新機能のさらなる悪化が見られることがある。したがって、このような併用療法は、特に高齢者に注意して行わなければならない。併用治療を開始した後、患者に適切に水分を供給し、新機能のモニタリングを定期的に実施しなければならない。
(3) 注意すべき併用投与
①アミホスチン：抗高血圧作用が増加することがある。
②その他の抗高血圧剤：この薬の血圧降下作用は、その他の抗高血圧剤の併用で増加することができる。
③アルコール、バルビタル塩、麻薬類、または抗うつ剤：起立性低血圧が発生することがある。
2）個々の成分に関する情報は次のとおりです。
○アムロジピン（単剤許可事項参照）
①シンバスタチン：アムロジピン10mgとシンバスタチン80mgの多回用量併用投与は、シンバスタチン単独投与時と比較してシンバスタチンの露出を77％程度増加させた。アムロジピンを投与された患者では、シンバスタチンの1日最大投与量は20 mgまでです。
②グレープフルーツジュース：20人の健康な志願者で、240mLのグレープフルーツジュースとアムロジピン10mgの単回併用投与は、アムロジピンの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった。この試験では、アムロジピンの主な代謝経路であるCYP3A4での遺伝的多形性に対する影響評価は行われなかった。したがって、アムロジピンはグレープフルーツやグレープフルーツジュースとの併用時に一部の患者において生体利用率の増加による血圧降下効果の増加が見られることがあるので、併用投与を推奨しない。
③チトクロームP3A4阻害剤：高齢の（満69歳～87歳）高血圧患者で1日ジルチアゼム180mgとアムロジピン5mgの併用投与はアムロジピンの全身露出を57％まで増加させた。健康な志願者（18歳から43歳まで）では、エリスロマイシンの併用投与はアムロジピンの全身露出を有意に変化させなかった（AUCの22％増加）。臨床的関連性は明らかではありませんが、高齢者に薬物動態学的変化がさらに現れる可能性があります。強力なチトクロームP3A4阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビア）が、アムロジピンの血漿濃度をジルチアゼムとの併用投与で示されたよりも高い数値に増加させる可能性は排除できない。アムロジピンはチトクロームP3A4阻害剤との併用投与時に注意して投与する。しかしながら、このような薬物相互作用から生じる異常反応は報告されていない。
④CYP3A4誘導剤：CYP3A4誘導剤（例えば、リファンピシン、セントジョンズワート（hypericum perforatum））との併用投与はアムロジピンの血漿濃度を変化させることができる。したがって、特に強力なCYP3A4誘導剤との併用投与期間とその後の血圧を監視し、投与量の調整を考慮する必要があります。
⑤シクロスポリン：腎移植患者の前向き研究で、アムロジピンとの併用投与時にシクロスポリン最低濃度が平均40％増加することが観察された。この薬とシクロス​​ポリンの併用投与はシクロスポリンへの曝露を増加させる可能性があります。併用投与時のシクロスポリンの最低濃度をモニターし、必要に応じてシクロスポリンの用量を減少させなければならない。
⑥タクロリムス：アムロジピンとの併用投与時にタクロリムス血中濃度が増加する危険があるが、この相互作用の薬物動態学的機構は完全に明らかにされていない。タクロリムスの毒性を避けるために、タクロリムスで治療を受けた患者にアムロジピンを投与する場合は、タクロリムスの血中濃度を監視し、必要に応じてタクロリムスの投与量を調整する必要があります。
○ オルメサルタンメドキソミル（単剤許可事項参照）
①カリウム補給剤およびカリウム保存利尿剤：レニンアンジオテンシン系に作用する他の薬物の投与を見ると、カリウム保存利尿剤、カリウム補給剤、カリウム塩を含有する製剤または血清カリウム値を増加させることができる製剤（ヘパリン）とこの薬を併用投与する場合。
②他の抗高血圧剤と併用投与時、この薬の血圧降下効果は増加することができる。
③リチウム：ACE阻害剤とリチウムを併用投与した場合、血清リチウムが可逆的に上昇、毒性が現れたという報告がある。この薬でもこの現象が非常にまれに報告されているので、この薬とリチウムの併用投与はお勧めできません。
④非ステロイド性消炎鎮痛剤：他のアンジオテンシンⅡ阻害剤と非ステロイド性消炎鎮痛剤（例、1日3グラム以上のアスピリン、COX-2阻害剤）併用時の糸球体濾過率の減少が増加することがある。この危険性は急性腎不全患者で増加します。したがって、治療を開始するときは、水分を補充しながら新機能を監視することをお勧めします。さらに、他のアンジオテンシンII阻害剤と同様に、この薬の抗高血圧作用は、非ステロイド性抗炎症薬によって弱めることができます。
⑤ レーニン－アンジオテンシン系の二重遮断
アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）またはアリスキレンの併用投与によるレニンアンジオテンシン系（Renin-Angiotensin system）の二重遮断は、単独療法と比較した場合、低血圧、高カリウム血症、新機能の変化（急性腎不全を含む）。したがって、この薬とアンジオテンシン系に作用する他の薬物を併用投与する患者の場合、血圧、新機能および電解質濃度など患者の状態を綿密に観察しなければならない。
糖尿病患者および／または腎障害患者（糸球体濾過率＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ ^２ ）に、この薬とアリスキレンを併用投与しない。
○ヒドロクロロチアジド（単一剤許可事項参照）
①他の利尿剤（プロセミド）とテルフェナジンの併用投与時にQT延長、心室性不整脈を起こしたという報告があるので、この薬とテルフェナジンを併用投与しない。また、この薬とアステミゾールの併用投与時にQT延長、心室性不整脈を起こすことがあるので併用投与しない。
②この薬は、ノルエピネフリン等の血圧上昇性アミンに対する血管壁の反応性を減少させ、ツボクラリン及びその類似化合物の麻痺作用を増加させるという報告があるため、手術前の患者にこの薬を投与している場合には一時的に投与を中止するなど注意する。
③チアジド系利尿剤は、他の抗高血圧薬物（例えば、グアネチジン、メチルドーパ、ベータ遮断剤、血管弛緩剤、カルシウム通路遮断剤、ＡＣＥ遮断剤、アンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）及び直接レニン遮断剤（ＤＲＩ）、他の利尿薬、作用剤、麻酔剤）。またACE阻害剤と併用投与する場合には血圧降下作用を増加させることができるので注意する。
④利尿剤の低カリウム血症作用は、カリウム排泄性利尿剤（例えば、フロセミド）、コルチコステロイド、ＡＣＴＨ、アンフォテリシン、カルベノキソロン、ペニシリンＧおよびサリチル酸誘導体または抗不整脈剤との併用投与によって増加させることができる。
⑤チアジド系利尿剤による低カリウム血症または低マグネシウム血症は、ジギタリスによる心臓不整脈をより容易に誘発する。
⑥腎臓によるリチウム排泄が減少し、リチウムによる深毒性および神経毒性が増加することがあるので、慎重にモニターして容量を調節する。
⑦非ステロイド性消炎鎮痛剤（例えばサリチル酸誘導体、インドメタシン）との併用投与は、チアジド系利尿剤の利尿作用と抗高血圧効果を弱めることができる。合併症で低血量症がある場合、急性腎不全症が現れることがあります。
⑧ビンカミン、エリスロマイシンIV、スルトプラミドと併用投与する場合には重症の低カリウム血症と徐脈が現れることがあるので併用投与を避ける。
⑨チアジド系利尿剤はグルコースの耐性を変化させることができるため、インスリンや経口用糖尿病薬の用量調整が必要となる場合がある。メトホルミンによる乳酸血症のリスクがあるため、血中クレアチニンチが男性1.5mg/㎗以上、女性1.2mg/㎗以上の場合はメトホルミンとこの薬を併用投与しない。
⑩アマンタジンとチアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジドを含む）の併用投与は、アマンタジンによる異常反応のリスクを増加させることができる。
⑪メチルドーパとヒドロクロロチアジドの併用時に溶血性貧血が報告されたことがある。
⑫チアジド系利尿剤とカルシウム塩類の併用投与は、尿管でカルシウム再吸収を増加させ、高カルシウム血症を誘発することができる。
⑬チアジド系利尿剤をビタミンDまたはカルシウム塩と併用すると血清カルシウム値を増加させることができる。

6.一般的な注意
1）代謝および内分泌系への影響：チアジド系利尿薬の投与はグルコース不耐性を引き起こす可能性があるため、糖尿病患者ではインスリンまたは経口血糖降下剤の用量調節が必要です。チアジド系利尿薬を治療すると、潜在性糖尿病が現れることがあります。また、チアジド系利尿薬の治療では、コレステロールとトリグリセリドの血中濃度の増加が見られることがあります。しかし、この薬中に含有している12.5mgの投与量では効果がないか、非常に微妙なものと報告されている。チアジド系利尿薬の治療を受けた一部の患者では、過尿酸血症が発生したり、明らかな痛風が発現することがあります。
2）電解質の不均衡：利尿薬を投与された患者の血清電解質レベルを定期的に検査しなければならない。チアジド系利尿薬は、体液や電解質の不均衡（低ナトリウム血症、低塩素アルカリ血症、低カリウム血症）を引き起こす可能性があります。
口腔乾燥、喉の渇き、虚弱、眠気、不安、筋肉の痛みまたは痙攣、筋肉疲労、低血圧、尿量減少、頻脈、吐き気/嘔吐などの消化管障害は、体液または電解質の不均衡を示す警告症状です。
- 高カリウム血症：レニン - アンジオテンシン系に影響を与える薬物など、この薬を投与すると、特に心不全や腎不全患者の場合に高カリウム血症が現れることがあります。危険因子を持つ患者にこの薬を投与する場合は、血清カリウム値を十分に監視する必要があります。カリウム低流性利尿剤、カリウムサプリメントまたはカリウム含有塩類は、この薬と慎重に併用投与されるべきです。
- 低カリウム血症：チアジド系利尿剤を使用すると低カリウム血症が発症することがあるが、オルメサルタンメドキソミルとの併用投与により利尿剤によって誘発される低カリウム血症は減少することがある。肝硬変患者や、強い利尿剤を投与されていた患者。電解質の摂取が不適切な患者。コルチコステロイドやACTHを併用投与されている患者で低カリウム血症が起こる危険性が高い。
- 高カルシウム血症：チアジド系利尿剤はカルシウムの尿分泌を減少させることができ、カルシウム代謝の異常疾患がない状態でも血清カルシウム値を一時的かつ軽微に上昇させることができる。高カルシウム血症は潜在的な副甲状腺亢進症の証拠となる可能性があるため、副甲状腺機能検査を実施する前にチアジド類の服用を中止するようにする。
- 低マグネシウム血症：チアジド系利尿剤は尿中マグネシウム排泄を増加させることにより低マグネシウム血症が現れることがある。
3）この薬の利尿効果は急激に現れることがあるので、電解質平衡失調、脱水に特に注意し、低用量で投与を開始してゆっくりと増量する。
4）連用する場合には電解質平衡失調が現れることがあるので定期的に検査する。
5) 血圧降下作用によりめまいが現れることがあるので、高小作業や自動車運転など危険が伴う機械操作をしないように注意する。
6）慢性吸収不良症（Sprue）様腸疾患：国外市販後有害事例でこの薬を服用してから数ヶ月から数年の患者で顕著な体重減少を伴う重症の慢性下痢が発生したことが報告された。患者の腸組織検査では絨毛収縮がしばしば観察された。患者が治療中にこのような症状が発生し、他の明白な原因がない場合は、直ちにこの薬の投与を中止して再度服用しないでください。この薬の投与が中断されてから一週間下痢が改善されない場合は、追加の専門家（例えば、消化器内科医）の助言を検討する必要があります。
7) 急性呼吸器毒性
ヒドロクロロチアジドを服用した後、急性呼吸困難症候群（ARDS; acute respiratory distress syndrome）を含む重症急性呼吸器毒性症例が非常にまれに報告された。典型的には、ヒドロクロロチアジドを服用してから数分から数時間以内に肺浮腫が起こる。発症時の症状には、呼吸困難、発熱、肺状態の悪化、および低血圧が含まれます。 ARDS診断が疑われる場合は、この薬の投与を中止して適切な治療を行う必要があります。以前にヒドロクロロチアジドを服用した後にARDSを経験した患者にヒドロクロロチアジドを投与しないでください。

7. 妊婦への投与
1) アムロジピン/オルメサルタンメドキソミル/ヒドロクロロチアジド
妊娠2期および3期にこの薬の使用は禁忌である。この複合体の個々の成分が妊娠に与える影響を考慮して、妊娠第1期にこの薬を使用することはお勧めできません。
2）個々の成分に関する情報は次のとおりです。
○アムロジピン
妊婦に対する適切で十分に管理された臨床試験はありませんでした。妊娠期間の場合、アムロジピンの潜在的な利益が胎児の潜在的なリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります。
○オルメサルタンメドキソミル
妊婦にレニン-アンジオテンシン系に直接作用する薬物を投与すると胎児や新生児の損傷や死亡が発生する可能性があり、これらの事例はアンジオテンシン変換酵素（ACE：angiotensin converting enzyme）阻害剤を服用した患者でも世界的に数十例が報告されている。したがって、妊娠した事実を知ったら、本剤の服用をできるだけ早く中止しなければならない。妊娠2〜3期の間にレニン - アンジオテンシンシステムに直接作用する薬を服用すると、低血圧、新生児の頭蓋骨の発育不振、無尿症、可逆的または不可逆的な腎不全および死亡などの胎児および新生児の損傷が発生する可能性があります。また、胎児の新機能の低下によって引き起こされることが知られている羊水過小症も報告されている。羊水過小症は四肢延縮、頭蓋顔面奇形、肺発育不振などと関連がある。また、薬物との関連性は明確ではないが、未熟児出産、子宮内発育不振、開放動脈管なども報告されている。このような異常反応は、妊娠1期に限定された子宮内での薬物暴露によって引き起こされるようではありません。胚と胎児が妊娠1期に限ってアンジオテンシンII受容体拮抗薬にさらされた場合、妊婦に必ず上記の事項を知らせなければならない。しかし、患者が妊娠したときは、できるだけ早く本剤の服用を中止するようにしなければならない。まれに、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト以外に選択する薬物がない場合（大抵千人の妊婦のうちの一人以下で発現）もある。この時、胎児に対する潜在的な危険が存在することを妊婦に知らせなければならず、持続的な超音波検査で羊水内環境を評価しなければならない。羊水過小症が現れた場合は、妊婦の命を救うための場合を除き、本剤の服用を中止しなければならない。妊娠週数によっては、収縮ストレス検査（Contraction Stress Testing）、非負荷検査（Non-stress Test）または生物理学的プロファイル（Biophysical Profiling）などの検査を適切に行うことができる。しかし、胎児に既に不可逆的障害が発生した後にも羊水過小症が現れないことがある。子宮内でアンジオテンシンII受容体拮抗薬にさらされたことがある乳児の場合は、低血圧、尿量減少、高カリウム血症があるかどうかを注意深く観察する必要があります。要量減少現象がある場合は、血圧と腎臓灌流液の維持に気をつけなければならない。低血圧を回復させ、低下した新機能に代わるために交換輸血や透析をすることもできる。
オルメサルタンメドキソミルを妊婦に投与した臨床経験はない。この薬を1000 mg / kg /日（1平方メートルあたりミリグラムの基準で見ると、ヒト最大投与推奨量（MRHD：maximum recommended human dose）の240倍）まで妊娠したラットに経口投与した場合と妊娠したウサギに1 mg / kg /日（ヒト最大投与推奨量の半分）。への影響を評価することができなかった）まで投与した場合でも、催奇形性は観察されなかった。しかし、ラットでは、1.6mg/kg/day以上の用量投与時、子の出生時の体重、体重増加が有意に減少し、発生学的な重要視点に達する時期が遅滞し（耳輪分化、下前進するもの、腹部毛羽立ち、精巣降下、まぶた分化などの脂弛緩の発生は用量依存的に増加した。ラットにおいて発生毒性に影響が観察されない用量は0.3mg/kg/dayであり、これはヒト最大投与推奨量である40mg/dayの約1/10である。
○ヒドロクロロチアジド
チアジド系利尿薬は、新生児または乳児でゴビリルビン血症、血小板減少などを引き起こす可能性があります。また、利尿効果により血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少が現れることがあるので、妊娠後期には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。

8. 授乳部への投与
1) アムロジピン/オルメサルタンメドキソミル/ヒドロクロロチアジド
授乳中のこの薬の使用に関する情報がないため、この薬の使用はお勧めできません。
2）個々の成分に関する情報は次のとおりです。
○アムロジピン
授乳部の限られた資料によると、アムロジピンは人の母乳に移行すると報告されています。乳児に異常反応が現れる可能性があるため、授乳部はこの薬の重要性を考慮して授乳を中止するか、この薬の投与を中止しなければならない。同様のカルシウムチャネル遮断薬であるジヒドロピリジンファミリーの薬物は母乳に分泌される。
○オルメサルタンメドキソミル
オルメサルタンメドキソミルの場合、ヒトでは母乳に移行するか否かは知られていないが、ラットの場合は低濃度に移行した。乳児に異常反応が現れる可能性があるため、授乳部にこの薬の重要性を考慮しながら授乳を中止するか、この薬の投与を中止しなければならない。
○ヒドロクロロチアジド
チアジド系利尿剤は母乳の生成を抑制し、母乳への移行が報告されており、乳児に異常反応が現れる可能性があるため、授乳中にはこの薬の投与を避け、やむを得ない場合には授乳を中止する。

9. 小児への投与
18歳未満の小児患者に対する安全性・有効性は確立されておらず、この薬の投与は推奨されない。

10. 高齢者への投与
この薬の臨床試験では、65歳以上の高齢者と若い患者の間で観察された安全性と有効性に違いはありませんでした。しかし、一部の高齢者でより敏感な反応が現れることを排除できない。
アムロジピンを経口投与したとき、最高血漿濃度が現れるまでの時間は、若い患者と高齢患者で同様であった。高齢患者では、アムロジピンのクリアランスが減少する傾向があり、これはAUCと除去半減期を増加させました。うっ血性心不全患者におけるAUCおよび消失半減期の増加は、この試験に属する患者年齢群に照らして予想された。
高血圧患者における抗定状態のオルメサルタンAUCは、若い患者と比較して高齢患者（65〜75歳）で約35％増加し、75歳以上で約44％増加した。これは、対象の患者群における新機能の平均的な減少といくつかの関連があるかもしれません。一般に、高齢者に対する用量の選択は慎重でなければならず、通常投与量範囲の最も低用量で始まり、高齢者に頻発する肝臓、腎臓および心臓の機能低下と同伴疾患または併用薬物などを考慮しなければならない。
限られた資料によれば、ヒドロクロロチアジドの全身クリアランスが高齢者の場合、若い患者に比べて減少することが分かった。

11. 過量投与時の処置
1）症状：この薬の最大用量は1日1回40mg / 10mg / 25mgであり、人に対するこの薬の過剰投与に関する研究報告はない。この薬の過剰投与時に発生する可能性が最も高い症状は低血圧です。オルメサルタンメドキソミルの過剰摂取により最も頻繁に現れる症状は、低血圧、心計亢進などである。副交感興分性刺激が起こる場合は徐脈が発生することがある。過剰投与は著しい低血圧とともに過度の末梢血管拡張を引き起こす可能性があり、これによる頻脈の可能性がある。この薬の過剰摂取では、心機能や呼吸機能を頻繁に監視し、血圧測定を頻繁に行うことが必要です。低血圧が現れたら、血圧上昇を含む心血管補助療法と体液投与を実施しなければならない。低血圧がそのような治療に反応しない場合は、循環体液量と尿排出量に注意を払い、フェニルエフリンなどの血圧上昇剤の投与を考慮する必要があります。静脈グルコン酸カルシウムはカルシウムチャネル遮断を回復するのに役立ちます。アムロジピンがタンパク質に多く結合するため、血液透析は助けにならない可能性があります。ヒドロクロロチアジド過剰投与時に人に現れる最も一般的な症状と徴候は、過度の利尿作用によって生じる電解質欠乏（低カリウム血症、低塩素血症、低ナトリウム血症）と脱水である。過剰投与時の最も一般的な症状と症状は、吐き気と気面です。ジギタリスも投与した場合、低カリウム血症は深部静脈を激化させる可能性があります。
2）処置：この薬の過剰投与時に患者を注意深く観察し、症状が現れた場合は適切に処置する。嘔吐を誘発または胃洗浄することも一つの方法であり得、活性炭を使用することも有用であり得る。血清電解質とクレアチニンは頻繁に監視する必要があり、低血圧が発生した場合は患者をすぐに横にし、塩と体液代用剤を迅速に供給する必要があります。この薬の過剰投与による臨床的に有意な低血圧は、心臓および肺機能を綿密に監視し、四肢の位置を体より高く維持して循環体液量および尿排泄量を確保するなどの積極的な心血管系に対する補助療法を必要とする。血管収縮剤の使用を禁忌としない限り、血管緊張度および血圧を回復するのに血管収縮剤が助けることができる。カルシウムチャネル遮断薬の効果を逆転させるのにカルシウムグルコン酸塩の静脈内投与が有益であり得る。アムロジピンがタンパク質に多く結合するため、血液透析は助けにならない可能性があります。オルメサルタンまたはヒドロクロロチアジドが血液透析によって除去されるかどうかは不明です。

12. 保管及び取り扱い上の注意事項
1) 子供の手の届かないところに保管する。
2）湿度や熱を避け、光が直接当たらないように注意して保管する。
3) 他の容器に入れ替えることは事故の原因になったり、品質維持の面で望ましくないので注意する。

13. その他
1）これらの薬および他のアンジオテンシンアンタゴニストは、他の人種よりも黒人からの血圧低下作用が多少少なかった。これは、一般的に黒人高血圧患者のうち、レニンレベルが低い患者の頻度が高いためであると推定される。
２）夜間に休息が必要な患者は、夜間に排尿を避けるために午前中に投与することが好ましい。